การทดสอบแสดงเบาะแสในการต่อสู้กับแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยา เว็บสล็อต เช่นเดียวกับการเข้าไนท์คลับสุดพิเศษ การเข้าไปในเซลล์แบคทีเรียแกรมลบนั้นไม่ใช่เรื่องง่ายสำหรับสารประกอบทางเคมี แต่ตอนนี้มีการเปิดเผยการจับมือกันอย่างลับๆ: การศึกษาใหม่ได้กำหนดกฎเกณฑ์หลายข้อในการผ่านเซลล์ภายนอกที่เสริม ความแข็งแรงให้สำเร็จ ซึ่งอาจนำไปสู่การพัฒนายาปฏิชีวนะที่จำเป็นอย่างยิ่ง
Kim Lewis นักจุลชีววิทยาจากมหาวิทยาลัย Northeastern University ในบอสตัน กล่าวว่า “นี่เป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญ” ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับงานนี้ วิธีดั้งเดิมในการเรียนรู้ว่าสารประกอบข้ามกำแพงแบคทีเรียได้อย่างไรคือการศึกษาสิ่งกีดขวางดังกล่าว “พวกเขาตัดสินใจที่จะโจมตีปัญหาจากปลายอีกด้านหนึ่ง: คุณสมบัติของโมเลกุลที่อาจช่วยให้พวกมันทะลุผ่านอุปสรรคคืออะไร” งานที่อธิบายคุณสมบัติเหล่านี้เผยแพร่ออนไลน์ในNatureเมื่อวันที่ 10 พฤษภาคม
Escherichia coliและแบคทีเรียแกรมลบอื่น ๆ
ที่อธิบายได้เนื่องจากลักษณะที่ปรากฏเมื่อสัมผัสกับสีย้อมสีม่วงที่เรียกว่าแกรมสเตน – มีเยื่อหุ้มเซลล์สองเซลล์ Paul Hergenrother นักชีววิทยาเคมีแห่งมหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ Urbana-Champaign กล่าว เยื่อหุ้มชั้นนอกไม่สามารถซึมผ่านได้กับยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่ “แม้ว่ายาจะดีจริง ๆ ในการฆ่าเชื้อโรคที่เป็นแกรมลบ แต่ก็อาจไม่สามารถเข้าไปในแบคทีเรียได้” เขากล่าว
ยาปฏิชีวนะหลายชนิดที่ต่อต้านแบคทีเรียแกรมลบนั้นไม่น่าเชื่อถือ เนื่องจากตัวแมลงได้พัฒนาความต้านทาน ( SN: 10/15/16, p. 11 ) เพื่อสนับสนุนการพัฒนายา ในเดือนกุมภาพันธ์ องค์การอนามัยโลกได้ออกรายชื่อของเชื้อโรคที่ดื้อต่อยาหลายชนิดและคุกคามสุขภาพของมนุษย์ แบคทีเรียทั้งหมดในกลุ่มที่มีลำดับความสำคัญวิกฤตเป็นแกรมลบ
เยื่อหุ้มชั้นนอกของเซลล์แกรมลบมีจุดโปรตีนที่เรียกว่าพอริน โครงสร้างช่องเหล่านี้ช่วยให้แบคทีเรียดูดซับสารอาหารได้ ยาปฏิชีวนะเหล่านั้นที่สามารถเข้าไปในแบคทีเรียแกรมลบมักจะผ่านรูขุมขน Hergenrother กล่าว
เพื่อเปิดเผยสิ่งที่ควรทำและไม่ควรทำของทางเดิน porin กลุ่มของ Hergenrother ได้สังเคราะห์สารประกอบ 100 ชนิดที่มีลักษณะเฉพาะร่วมกับสารต้านจุลชีพที่พบในธรรมชาติ เช่น สารประกอบที่มาจากพืช นักวิจัยนำสารประกอบแต่ละชนิด ฟักไข่ด้วย แบคทีเรีย E. coliในหลอดเป็นเวลา 10 นาที แล้ววัดว่ามีอะไรอยู่ในเซลล์
คุณลักษณะหนึ่งโดดเด่นท่ามกลางสารประกอบเหล่านั้นจำนวนหลายสิบชนิดที่สะสมอย่างมีนัยสำคัญภายในเซลล์แบคทีเรีย: พวกมันทั้งหมดมีหมู่เอมีน ซึ่งเป็นกลุ่มเคมีที่มีธาตุไนโตรเจนอยู่
จากนั้น ทีมงานได้รวบรวมสารประกอบกลุ่มใหญ่ที่มีกลุ่มเอมีน
และวัดอีกครั้งว่าสารประกอบที่สะสมอยู่ภายในเซลล์E. coli หรือไม่ นักวิจัยใช้โปรแกรมคอมพิวเตอร์เพื่อทำนายว่าคุณลักษณะอื่นใดที่จำเป็นในการผ่านรูพรุน การวิเคราะห์นี้เปิดเผยว่าสารประกอบควรแข็ง มากกว่ายืดหยุ่น และแบน เมื่อเทียบกับทรงกลม Hergenrother ตั้งข้อสังเกตว่าการวางไม้บรรทัดผ่านช่องแคบง่ายกว่าบาสเก็ตบอล
เพื่อทดสอบกฎใหม่ นักวิจัยได้หันมาใช้ยาต้านจุลชีพที่เรียกว่า deoxynybomycin สารประกอบนี้มีผลเฉพาะกับแบคทีเรียแกรมบวกซึ่งมีเยื่อหุ้มเซลล์เพียงแผ่นเดียว Deoxynybomycin มีลักษณะแบนและแข็ง ดังนั้นจึงมี “พารามิเตอร์ทางเรขาคณิตที่ถูกต้อง” Hergenrother กล่าว นั่นทำให้มันเป็นสารประกอบที่ดี “เพื่อพยายามเพิ่มเอมีนในที่ที่ไม่รบกวนการโต้ตอบกับเป้าหมายทางชีวภาพ”
ทีมงานได้สังเคราะห์อนุพันธ์ของ deoxynybomycin กับกลุ่ม amine และทดสอบสารประกอบนี้กับเชื้อโรคที่เป็นแกรมลบจำนวนหนึ่งที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายชนิด deoxynybomycin ที่เปลี่ยนแปลงไปนั้นสามารถฆ่าเชื้อโรคได้ทั้งหมดยกเว้นประเภทเดียวเท่านั้นที่ทดสอบ
เป็นไปได้ว่ายาปฏิชีวนะอื่น ๆ ที่กำหนดเป้าหมายแบคทีเรียแกรมบวกโดยเฉพาะสามารถเปลี่ยนเป็นยาที่ฆ่าแมลงแกรมลบได้เช่นกันโดยทำตามกฎใหม่ Hergenrother กล่าว และการคำนึงถึงหลักเกณฑ์เหล่านี้ในการรวบรวมสารประกอบต่างๆ อาจทำให้การตรวจคัดกรองผู้ใช้ยาประสบความสำเร็จมากขึ้น
การวิจัยยังสามารถ “ฟื้นความพยายามที่ล้มเหลวในการออกแบบยาปฏิชีวนะอย่างมีเหตุผล” ลูอิสกล่าว เมื่อทราบกฎเกณฑ์แล้ว อาจเป็นไปได้ที่จะสร้างสารประกอบที่ทั้งโจมตีเป้าหมายของแบคทีเรียและมีคุณสมบัติที่จำเป็นในการเจาะทะลุสิ่งกีดขวางของเป้าหมาย
Roybal กำลังทำงานในระบบ เพื่อควบคุมเวลาและสถานที่ในการเปิดใช้งาน ทีเซลล์ที่ออกแบบโดยร่างกาย เป็นการเพิ่มขั้นตอนพิเศษในการเปิดทีเซลล์ เช่น การทดสอบ Breathalyzer ที่ผู้ขับขี่ต้องผ่านก่อนจึงจะสามารถสตาร์ทรถได้ ระบบนี้อาศัยตัวรับ synNotch ซึ่งเป็นโปรตีนสังเคราะห์ตัวที่สองที่นักวิทยาศาสตร์สามารถเพิ่มไปยังพื้นผิวของทีเซลล์นอกเหนือจาก CAR เช่นเดียวกับ CAR ตัวรับ synNotch จะจดจำโปรตีนจำเพาะบนผิวเซลล์มะเร็ง จากนั้นจึงยึดเกาะ
แต่ synNotch ซึ่งยังไม่ได้รับการทดสอบในผู้ป่วย ไม่ได้กระตุ้นให้ทีเซลล์ฆ่าเซลล์มะเร็ง แต่เมื่อ synNotch เห็นเซลล์มะเร็ง มันจะสั่งให้ทีเซลล์สร้าง CAR ให้ปรากฏบนผิวเซลล์ ด้วยวิธีนี้ ทีเซลล์เดียวที่มีศักยภาพในการฆ่าคือเซลล์ที่อยู่ในเซลล์มะเร็ง Roybal กล่าว ทีมของเขารายงานการพัฒนาเซลล์ CAR-T ด้วยตัวรับ synNotchในเดือนกุมภาพันธ์ 2559 ในCell ในการทดสอบในเซลล์ของมนุษย์และในหนูทดลอง เซลล์ T ที่มีตัวรับ synNotch กำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งอย่างเลือกสรรมากกว่าเซลล์ CAR-T ที่ไม่มีตัวรับ synNotch เว็บสล็อต
